卫康没好气地看过去：“说正事呢，别打岔。”

        陈以清嘴角露出一丝微笑，继续介绍项目研发方向。

        “《自然评论：药物发现》曾发表过一篇文章，分析了截至2016年失败的阿尔茨海默症药物研发情况。文章把AD领域里59个终止项目，88个在研项目和5个上市药物的作用机理分成8大类，然後根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。”

        “该作者发现，已经失败的项目主要集中在淀粉状蛋白通路，Tau蛋白，神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在淀粉状蛋白和Tau。有36%的项目属於机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。”

        “由此可见，目前大多数的临床试验是以β-淀粉样蛋白为靶向，试图分解或阻止β-淀粉样蛋白斑块的形成。之前我在辉瑞参与的项目也是这个方向。”

        “β-淀粉样蛋白是γ分泌酶水解β淀粉样前T蛋白APP的产物，APP也可经β-分泌酶水解产生Aβ，Aβ在细胞基质沉淀聚积後具有很强的神经毒X作用，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以β-分泌酶或γ-分泌酶作为靶点。”

        “参与β-分泌酶或γ-分泌酶靶点药物研发的企业众多，进入III期的也不少，如β-分泌酶抑制剂有默沙东Verubecestat、礼来Laat、渤健BiogenEle、强生Atabecestat、诺华P520Umibecestat，γ-分泌酶抑制有Myriad的Tarenflurbil、礼来Semagacestat。”

        “然而，无论是默沙东、强生、诺华的β-分泌酶抑制剂，还是礼来、Myriad的γ-分泌酶抑制剂均以失败告终。这不是以β-淀粉样蛋白为靶向的第一次失败，也不会是最後一次失败。”

        “尽管阿尔兹海默新药全军覆没，但每一点学术上的研究进展都将为後续药物开发奠定基础，所以我们无需杞人忧天，更不用怀疑方向的选择。对於γ-分泌酶不同位点的选择差异，也会导致後续临床开发结果迥异。”

        “我们完全可以在此基础上选择新的蛋白质靶点，改进或者合成新的γ-分泌酶抑制剂分子结构，让其更加契合靶点，从而达到治疗效果。”

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